di Emanuele Basile IV CBS – Martina Capacci III ACM

STORIA

Già nel V secolo a.C., Erodoto, uno storico greco, narrava dell’esistenza di un popolo, più resistente di altri alle comuni malattie, che usava mangiare foglie di salice; anche Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse una polvere amara, estratta dalla corteccia di salice, utile per abbassare la febbre ed alleviare il dolore. Simile rimedio venne adottato anche da sumeri, antichi egizi, assiri e dai nativi americani, quest’ultimi lo usavano per curare mal di testa, febbre, dolori muscolari, reumatismi e brividi. A scoprire gli effetti positivi della corteccia, nel 1757, è stato il reverendo Edward Stone che scrisse una lettera alla Royal Society nella quale giustificava, in modo razionale, gli effetti della sostanza contro le febbri. Nel 1828 Johann A. Buchner riuscì ad isolare in cristalli la salicina, ossia l’estratto di corteccia del salice bianco. Felix Hoffmann, chimico della ditta tedesca Bayer, nel 1897, esterificò il gruppo fenolico (-OH) dell’acido salicilico con un gruppo acetile utilizzando anidride acetica, formando l’acido acetil-salicilico; tale sostanza, essendo un FANS (farmaco antinfiammatorio non steroideo) presentava gli stessi effetti terapeutici dell’acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Il meccanismo di azione dell’aspirina fu conosciuto nei dettagli solo nel 1970 dato che, negli anni precedenti, il suo uso terapeutico era giustificato soltanto dall’evidenza dei risultati ottenuti.

CARATTERISTICHE STRUTTURALI E FISICHE

A temperatura ambiente, l’acido acetilsalicilico è una sostanza solida, formato da cristalli incolori. Il composto è molto solubile in etanolo ma scarsamente solubile in acqua avendo una solubilità di soli 3g/L. L’industria farmaceutica ha quindi sintetizzato alcuni sali maggiormente idrosolubili, tra i quali vi è l’acetilsalicilato di lisina, la cui solubilità supera il 40% m/V.

SINTESI

L’acido acetilsalicilico è scarsamente presente in natura, si tratta di un composto principalmente di sintesi, e la sua scoperta è dovuta al chimico francese Charles Frédéric Gerhardt. Egli riuscì a sintetizzare il composto già nel 1853, facendo reagire salicilato di sodio (di origine vegetale) e cloruro di acetile (sintetico) e ne aveva registrato il brevetto in Francia. Nel 1859, Von Glim, sintetizzò lo stesso composto facendo reagire acido salicilico e cloruro di acetile; nel 1869 vennero ripetute variamente ambedue le sintesi dimostrando l’identità del prodotto di reazione. È possibile produrre l’acido acetilsalicilico anche tramite la sintesi di Kolbe partendo dal fenolo (composto aromatico derivato dal benzene la cui formula è C₆H₅OH) che viene dapprima deprotonato con base forte e poi carbossilato per trattamento con CO₂ ad alte pressioni e temperature; per successiva acidificazione si forma l’acido salicilico da cui è possibile sintetizzare la molecola dell’aspirina per reazione con l’anidride acetica.

FARMACODINAMICA

Il meccanismo d’azione dell’aspirina fu scoperta dallo scienziato inglese John Vane che, nel 1971, dimostrò definitivamente che l’aspirina blocca la produzione di prostaglandine (mediatori flogistici e ormoni ad azione local capaci, tra l’altro, di trasmettere il segnale del dolore al cervello e la modulazione della temperatura corporea all’ipotalamo) inibendo l’enzima cicloossigenasi implicato nella loro sintesi; l’attività anti-prostaglandine dura qualche ora e spiega il motivo per cui il dolore, l’infiammazione e la febbre sono attenuate in seguito all’assunzione del farmaco. L’aspirina agisce sui sintomi della malattia e non sulle sue cause per cui non è un farmaco in grado di curare la patologia. Circa negli stessi anni, studi scientifici evidenziarono l’attività anti-aggregante posseduta dall’ASA; si è infatti visto che questa blocca le cicloossigenasi attraverso un’acetilazione irreversibile bloccando anche la sintesi dei trombossani ed in particolare il trombossano A2, potente vasocostrittore ed aggregante piastrinico. Studi più recenti ci dicono che, in realtà, sono ben due i tipi di cicloossigenasi: COX-1 e COX-2. Il primo tipo è presente nei trombociti e quando viene acetilato si inattiva irreversibilmente per tutta la vita cellulare mentre, la COX-2, che è collocata principalmente nelle cellule endoteliali, provviste di nucleo, è un enzima inducibile e può essere neosintetizzata. L’aspirina quindi agisce inibendo la formazione del trombossano A2 da parte della COX-1 mentre la sintesi delle prostaglandine si ristabilisce in tempi brevi.

FARMACOCINETICA

I salicilati, assunti prevalentemente per via orale, vengono assorbiti rapidamente per diffusione passiva in parte attraverso lo stomaco benché la maggior parte avvenga attraverso l’intestino tenue. La detossificazione avviene nel fegato e il principale processo attraverso il quale il farmaco viene eliminato è costituito dalla reazione di coniugazione con acido glucuronico: l’aspirina-β-glucuronide formatasi viene filtrata dai reni ed espulsa tramite le urine.

IMPIEGO CLINICO

Il farmaco è essenzialmente utilizzato soltanto come antipiretico e antinfiammatorio o, se associato ad altri principi, come analgesico per dolori lievi. L’ASA a basse dosi (100mg) risulta invece selettivo a livello piastrinico inibendo la sintesi di trombossano A2 con conseguente effetto antitrombotico. Data la fluidificazione del sangue provocata dal farmaco, l’aspirina è usata per il trattamento di malattie trombotiche, ischemiche e negli infarti sia a livello preventivo che terapeutico (a questo dosaggio si parla di Cardioaspirin). Il suo utilizzo è invece sconsigliato per quanto riguarda la prevenzione primaria poiché potrebbe causare sanguinamenti clinicamente rilevanti. Oggigiorno, l’acido acetilsalicilico è più comunemente sostituito dal paracetamolo (tachipirina) o da altri FANS come l’ibuprofene.

EFFETTI COLLATERALI

Il principale effetto collaterale dell’aspirina è la riduzione della capacità di coagulazione del sangue che può avere come conseguenza il rischio di emorragie eccessive in determinate situazioni. Se il farmaco viene assunto a stomaco vuoto si possono verificare effetti indesiderati a livello del tratto gastro-intestinale (stomaco prevalentemente) come la formazione di ulcere ed emorragie. Per ridurre tali effetti collaterali vengono aggiunti al farmaco eccipienti con effetto tampone o basificante.